APOE基因多态性

ApoE是人体载脂蛋白之一，是一种富含精氨酸的碱性蛋白。载脂蛋白是脂蛋白颗粒成分，参与脂蛋白合成、分泌、加工和代谢，在血液脂质代谢中有重要作用。ApoE主要的生理功能是参与胆固醇转运和血浆脂蛋白代谢，并对树突生长、突触可塑性的维持、神经元的修复也有一定的作用，与脑梗死、冠心病、阿尔茨海默等疾病的发生发展密切相关。载脂蛋白E(ApoE)是由19号染色体的ApoE基因编码，299个氨基酸组成的糖蛋白，分子量约为34 kDa。ApoE基因有两个遗传多态性位点，rs429358（c.388T>C）和 rs7412（c.526C>T），分别导致ApoE蛋白第112位和第158位氨基酸的改变，从而产生3种ApoE亚型，分别是 E2（388T-526T）、E3（388T-526C）、E4（388C-526C），ApoE3被认为是野生型，第112位是半胱氨酸，158位是精氨酸。突变型ApoE2的两个位点都是半胱氨酸，ApoE4的两个位点都是精氨酸。对应的三个常见等位基因为ApoE2、ApoE3和ApoE4，可组成6种不同的基因型。

APOE与AD(阿尔兹海默症)

 

宣武医院贾建平教授团队在The Lancet Public Health（IF:16.292）杂志发表的研究对中国60岁及以上成年人进行了痴呆和轻度认知功能障碍（MCI）的患病率、危险因素和疾病管理的研究，是迄今为止全世界较大的痴呆患病率调查研究，明确了痴呆患病率为6.04%，阿尔茨海默病为3.94%，血管性痴呆为1.57%，其他痴呆为0.53%。以此推算中国60岁及以上人群有1507万痴呆患者，其中阿尔茨海默病983万，血管性痴呆392万，其他痴呆132万。

 

全基因组关联分析（GWAS）证实，APOE的E4等位基因是阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素。无论是否存在E2或E3等位基因，携带一个或两个E4等位基因会使AD发病的几率分别增加3-4倍或9-15倍。如果把分布最广的APOE3纯合人群的AD发病率作为基准，含有APOE4人群的AD发病率都是高于APOE3纯合人群的，两种杂合含APOE4的人群AD的患病概率分别是APOE3纯合的2.6和3.6倍，而纯合的APOE4的AD发病率则可增加到15.5倍。相比之下，具有APOE2基因型的人的AD患病率明显低于APOE3，这表明E2等位基因具有保护作用。

 

强有力的证据表明，人类APOE异构体主要通过它们对 Aβ 清除和聚集的不同影响来调节AD发病机制。不同的APOE异构体不同程度地清除大脑间质液（ISF）中可溶性Aβ，调节Aβ的聚集和沉积。其中APOE4的效率低于APOE2或APOE3。APOE4在AD的发病机制中既参与毒性功能的增加、又与神经保护功能的丧失有关。新出现的证据表明，APOE可以调节tau介导的神经变性以及小胶质细胞稳态、突触完整性、脂质转运、葡萄糖代谢和脑血管功能。

APOE是一种主要的胆固醇载体，支持大脑中的脂质运输和损伤修复。APOE基因的多态性是决定AD的主要遗传风险因素。相对于常见的APOE3等位基因，APOE4等位基因和APOE2等位基因分别增加和降低AD的发病风险。因此有必要对于高危人群进行APOE基因检测，根据ApoE基因型可划分风险等级，对ApoE4携带者进行重点跟踪和干预。

精确的营养干预，通过减少氧化应激、炎症和胰岛素抵抗，可能有助于降低APOE E4携带者的阿尔茨海默症风险，干预措施如下：

低血糖指数和低碳水化合物饮食。ApoE4增强的糖基化潜力可能会导致脑脂质代谢受损、Aβ单体寡聚化、斑块沉积和疾病进展。低血糖指数和低碳水化合物饮食也可能通过防止ApoE的糖化来帮助预防AD。

生酮饮食和β-羟基丁酸酯（βhB）。在低血糖指数和低碳水化合物饮食的范围内，对感兴趣的患者来说，更先进的选择可能是生酮饮食。采用低血糖指数、低碳水化合物和生酮饮食的生活方式可能有助于防止胰岛素抵抗、抑制病理性炎症过程，是ApoE4携带者整体有效的神经保护策略。

地中海饮食。生活在意大利的APOE E4携带者，终生坚持地中海饮食，他们和非携带者一样有长寿。而生活在美国的相同人种，E4携带者却寿命降低。地中海饮食，包括橄榄油作烹调用油、食用大量蔬菜、经常食用脂肪型鱼等，都可能有助于消除E4带来的不利影响，降低发病风险。

膳食补充。DHA、槲皮素、白藜芦醇、维生素D3、维生素K2、B族维生素等有助于降低E4携带者患阿尔茨海默症的风险。

目前，这些理论是基于现有的研究，缺乏有力的临床证据，来证明精准营养干预可以降低阿尔茨海默症的发病风险。明智的营养选择只是完整预防性生活方式的一个方面。充足的睡眠、适当的锻炼、减轻压力和社交联系对于降低患AD的风险很重要。

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参考文献：
【1】Jia L. Lancet Public Health. 2020

【2】Nat Rev Neurol. 2019 Sep; 15(9): 501–518.

【3】Norwitz, N.G.; Saif, N.; Ariza, I.E.; Isaacson, R.S. Precision Nutrition for Alzheimer’s Prevention in ApoE4 Carriers. Nutrients 2021, 13, 1362.