COVID-19是由SARS-CoV-2感染引起的高度传染性疾病,根据WHO统计,截至2022年9月11日，全球已报告超过6.05亿例确诊病例和超过640万例死亡病例。SARS-CoV-2进入机体后,通过Spike蛋白与呼吸道上皮细胞的受体ACE2和共同受体TMPRSS2结合进入细胞,然后大量复制并向下呼吸道迁移感染进入肺泡细胞,SARS-CoV-2的快速持续复制导致肺泡细胞死亡并引起炎症反应。

2022年8月1日，重庆医科大学黄爱龙教授和厦门大学许华曦教授、赵颖俊教授、王占祥教授在Springer Nature出版社旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“APOE interacts with ACE2 inhibiting SARS-CoV-2 cellular entry and inflammation in COVID-19 patients”的研究论文。首次报道APOE会与SARS-CoV-2的受体ACE2结合，并阻碍SARS-CoV-2上的Spike蛋白与ACE2的结合，从而抑制SARS-CoV-2进入细胞。重要的是与APOE3相比APOE4对ACE2/Spike相互作用的影响更小，且携带APOE4的COVID-19病人炎症反应更严重。

 

 

 

 

APOE基因多态性

ApoE是人体载脂蛋白之一，是一种富含精氨酸的碱性蛋白。载脂蛋白是脂蛋白颗粒成分，参与脂蛋白合成、分泌、加工和代谢，在血液脂质代谢中有重要作用。ApoE主要的生理功能是参与胆固醇转运和血浆脂蛋白代谢，并对树突生长、突触可塑性的维持、神经元的修复也有一定的作用，与脑梗死、冠心病、阿尔茨海默等疾病的发生发展密切相关。载脂蛋白E(ApoE)是由19号染色体的ApoE基因编码，299个氨基酸组成的糖蛋白，分子量约为34 kDa。ApoE基因有两个遗传多态性位点，rs429358（c.388T>C）和 rs7412（c.526C>T），分别导致ApoE蛋白第112位和第158位氨基酸的改变，从而产生3种ApoE亚型，分别是 E2（388T-526T）、E3（388T-526C）、E4（388C-526C），ApoE3被认为是野生型，第112位是半胱氨酸，158位是精氨酸。突变型ApoE2的两个位点都是半胱氨酸，ApoE4的两个位点都是精氨酸。对应的三个常见等位基因为ApoE2、ApoE3和ApoE4，可组成6种不同的基因型。

APOE与SARS-CoV-2

为了研究APOE与SARS-CoV-2诱导的炎症反应的相关性，该研究检查了COVID-19患者的血清APOE和细胞因子/趋化因子水平。结果显示血清APOE浓度与GRO(生长调节蛋白)-α、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、MIF(巨噬细胞迁移抑制因子)、TRAIL(肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体)、IL(白细胞介素)-2、IL-8和IL-15水平呈显著负相关。以上结果提示APOE，特别是高浓度APOE可能抑制SARS-CoV-2引起的炎症反应。

 

 

由于病毒SARS-CoV-2进入细胞是通过病毒Spike蛋白与ACE2受体对接来启动的，研究者测试了APOE是否可以与ACE2相互作用，从而在病毒进入和感染期间调节ACE2/Spike蛋白相互作用。通过稳定过表达人源ACE2的细胞系和SARS-Cov-2假病毒系统，研究者发现APOE3会以剂量依赖的方式减少293T-ACE2细胞中SARS-CoV-2假病毒的数量。通过生物层干涉分析证实了APOE3和ACE2之间的相互作用，且ACE2上与APOE相互作用的关键区域正是ACE2/Spike结合所必需的锌指肽酶结构域。然后，研究者通过超分辨显微技术和免疫电镜方法证明APOE3与ACE2的相互作用抑制了Spike蛋白与细胞表面ACE2受体的结合。随后，研究者比较了不同APOE亚型对SARS-CoV-2感染的影响。体内和体外实验的结果表明APOE4也能通过阻碍ACE2/Spike的相互作用从而抑制SARS-CoV-2假病毒进入细胞，与APOE3相比，其抑制作用较弱。这些结果清楚地表明，虽然APOE4和APOE3与ACE2具有相当的结合亲和力，但APOE4在抑制ACE2/Spike结合、ACE2介导的Spike与细胞表面对接以及随后SARS-CoV-2假病毒进入细胞方面的效率远低于APOE3。

 

 

由于APOE3和APOE4对SARS-CoV-2感染性的影响不同，最后，研究者研究了APOE基因型与COVID-19发病率的关系。发现其中71.83%为APOE3携带者，28.17%为APOE4携带者；同时检查了COVID-19患者的血清细胞因子/趋化因子水平，观察到促炎细胞因子水平升高携带APOE4的COVID-19患者的血清炎症因子显著增加。提示APOE4等位基因增加SARS-CoV-2的感染率并加重其引发的炎症反应。该研究为APOE4携带者COVID-19感染率和疾病严重程度更高提供了可能的解释，揭示了遗传风险基因调控COVID-19的新机制，为预防和治疗COVID-19提供了新的靶点和理论依据。

参考文献：

APOE interacts with ACE2 inhibiting SARS-CoV-2 cellular entry and inflammation in COVID-19 patients[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy.