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2022年CPIC指南更新:CYP2C19基因型和氯吡格雷治疗


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氯吡格雷常用于降低急性冠脉综合征(ACS)患者和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后发生心肌梗塞(MI)和卒中的风险。尽管已有新的和更强效的药物(即普拉格雷和替格瑞洛),氯吡格雷仍然是ACS最常用的处方抗血小板药物。

 

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氯吡格雷是一种前药,必须在肝脏中被代谢成活性产物,与血小板表面的受体结合才能发挥其抗血小板聚集的作用。CYP2C19催化抗血小板前体药物氯吡格雷的生物活化,CYP2C19基因型影响氯吡格雷活性代谢物的形成。接受氯吡格雷治疗的CYP2C19中间代谢者和弱代谢者血小板抑制率降低,发生主要不良心脑血管事件的风险增加。

2022年1月16日,临床药物基因组学实施联盟(CPIC)在线更新了CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗的临床指南,这也是该联盟继2013年后对指南的再次更新。本次更新在CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗指南(2013更新版)的基础上进行了进一步完善,扩大了CYP2C19基因型指导抗血小板治疗的适应症,提高了对CYP2C19中间代谢型患者的推荐强度,更新了CYP2C19基因型到表型的翻译,并对近期来自文献综述的证据进行了扩展。

 

 

02

图片来源于CPIC指南

CYP2C19酶是细胞色素P450酶系的重要组分,CYP2C19基因多态性构成了酶活性个体差异的基础,进而导致了氯吡格雷的疗效不同。CYP2C19基因具有高度的多态性,野生型CYP2C19*1是CYP2C19介导代谢的功能等位基因;CYP2C19*2和CYP2C19*3是导致CYP2C19酶缺陷的主要等位基因,能够降低CYP2C19酶的活性,携带此类等位基因突变者,氯吡格雷代谢减慢,抗血小板聚集作用下降;CYP2C19*17是功能增强等位基因,能够增强CYP2C19酶活性,氯吡格雷活性物质的血药浓度升高,抑制血小板聚集作用增强,易发生出血风险。根据CYP2C19基因多态性,CPIC指南将氯吡格雷的代谢类型主要分为超快代谢型(UM)、快代谢型(RM)、正常代谢型(NM)、中间代谢型(IM)、慢代谢型(PM)。

 

表1:基于CYP2C19表型的氯吡格雷用于心血管适应症抗血小板治疗建议

图片来源于CPIC指南

 

表2:基于CYP2C19表型的氯吡格雷用于神经血管适应症抗血小板治疗建议

图片来源于CPIC指南

CPIC指南分别总结了在考虑氯吡格雷治疗时基于CYP2C19表型的心血管(表1)和神经血管(表2)适应症的抗血小板治疗建议。治疗的选择将取决于个体患者的治疗目标和不良事件的风险。使用CYP2C19基因型数据指导心血管和神经血管适应症的抗血小板治疗的潜在获益是:指导在遗传易发生治疗失败的CYP2C19 IM(中间代谢)和PM(慢代谢)中氯吡格雷的个体化用药,从而降低主要不良心脑血管事件的风险。ACS和PCI背景下的随机临床试验和真实世界实施数据支持使用基因型指导的策略减少缺血事件,而不显著增加大出血;然而,基因型指导方法的有效性和安全性在ACS或PCI以外的神经血管疾病和心血管适应症仍不明确。

 

 

03

CYP2C19 IM和PM均表现出氯吡格雷活性药物表形成减少、治疗期间血小板反应性增加和较高的MACE发生率。在ACS和/或接受PCI的患者中,临床建议与既往指南保持不变——在CYP2C19 IM和PM中避免使用氯吡格雷,如果无禁忌症,则使用替代抗血小板药物,如普拉格雷或替格瑞洛。与氯吡格雷相比,CYP2C19基因型不影响普拉格雷或替格瑞洛的药代动力学、抗血小板作用或临床有效性。然而,与氯吡格雷相比,普拉格雷和替格瑞洛具有更高的出血风险和成本,除替格瑞洛相关呼吸困难和每日两次给药要求外,普拉格雷和替格瑞洛的停药率较高。基于IM中临床结局证据的优势,本指南更新中CYP2C19 IM的推荐强度已从“中度”变更为“强烈”。

值得关注的是,CPIC指南本次更新中,针对神经血管疾病的新证据主要来自我国CHANCE-2研究。CHANCE-2研究旨在比较“替格瑞洛+阿司匹林”vs“氯吡格雷+阿司匹林”在携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性高危非致残性缺血性脑血管病(HR-NICE)患者中的有效性和安全性。

《CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗CPIC指南(2022年)》为我们进一步明确了CYP2C19不同基因型别对氯吡格雷代谢能力的影响。同时,根据近期来自文献综述的证据,对氯吡格雷在ACS和/或接受PCI、神经血管疾病患者中的使用进行了明确的指导,以帮助临床医生将遗传信息应用于患者护理,以优化药物治疗效果,减少不良反应。

 

参考文献:

1.Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23.

2.Clin Pharmacol Ther. 2022;10.1002/cpt.2526.

3.Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021;385(27):2520-2530.