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他汀药物与血脂管理


他汀药物与血脂管理

心血管疾病(CVD)是全球范围内威胁人类生命健康的最主要的慢性非传染性疾病。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)为主的CVD(如缺血性心脏病和缺血性脑卒中等)是我国城乡居民第一位死亡原因,占死因构成的40%以上。近年来,我国ASCVD的疾病负担仍继续增加,防控工作形势严峻。

他汀类药物亦称3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,能够抑制胆固醇合成限速酶,减少胆固醇合成,同时上调细胞表面LDLR,加速血清LDL分解代谢。因此,他汀类药物能显著降低血清TC、LDL-C和ApoB水平,也能轻度降低血清TG水平和升高HDL-C水平。他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD的防治。目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀共7种他汀。最新发布的《中国血脂管理指南(2023年)》指出:他汀类药物是血脂异常降脂药物治疗的基石;中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的常见策略【1】。

SLCO1B1基因多态性与他汀类药物安全性         

他汀类药物的不良反应是临床应用中常常受到关注的问题。目前报道的主要包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症,新发糖尿病以及其他不良反应等。他汀类药物的不良反应会影响药物的依从性,最终可能阻碍他汀类药物治疗的长期有效性。

根据相关研究,2022年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)针对他汀类药物的个体化用药进行的重大更新。最新的《SLCO1B1、ABCG2和CYP2C9以及他汀类药物相关肌肉骨骼症状的临床药物遗传学实施联盟(CPIC)指南》(2022年)中SLCO1B1基因重要性也有所升级,7种他汀证据等级全部升为1A【2】。

SLCO1B1基因参与编码肝脏细胞表面摄取他汀类药物的载体即OATP1B1,OATP1B1在肝脏细胞基地外侧膜表达,调节他汀类药物从门静脉血液中进入肝脏细胞内。SLCO1B1(521T>C)基因突变降低了有机阴离子转运多肽的转运活性,阻碍了他汀从血浆向肝脏的转运,导致他汀的血浆浓度升高,增加横纹肌溶解症或肌病的发生风险,直接影响患者的生存质量及预后,且可影响患者是否应该长期服用他汀的选择,建议临床上根据SLCO1B1的基因型选择合适的他汀强度进行治疗。

 APOE基因多态性与他汀类药物降脂疗效        

载脂蛋白E(APOE)是一种存在于乳糜微粒和中间密度脂蛋白中的载脂蛋白,是一种富含精氨酸的碱性蛋白,参与脂蛋白合成、分泌、加工和代谢,在血液脂质代谢中有重要作用。ApoE主要的生理功能是参与胆固醇转运和血浆脂蛋白代谢,并对树突生长、突触可塑性的维持、神经元的修复也有一定的作用,与脑梗死、冠心病、阿尔茨海默等疾病的发生发展密切相关。

研究表明APOE基因多态性可影响肝脏表面LDLR亲和力,从而导致他汀类药物的疗效存在个体化差异。APOE基因的多态性导致ApoE蛋白有3种表型:ε2、ε3、ε4。携带APOEε4等位基因的载脂蛋白E与LDL受体亲和力增加,导致反馈抑制LDL受体的表达,从而降低他汀药物的药效,常常导致他汀药物的依从性差和停药,进而导致心血管事件和死亡率的增高。《血脂异常疾病检验诊断报告模式专家共识》【3】中指出ApoE基因多态性检测可提示个体对他汀类药物的有效性:基因型ε3ε3和ε2ε4提示他汀治疗疗效正常,基因型ε2ε2、ε2ε3提示他汀疗效较好,而基因型ε3ε4、ε4ε4提示他汀疗效较差。

通过对APOE和SLCO1B1基因多态性检测,能够对他汀类药物疗效和安全性进行预判。对于无疗效或毒副作用较大的患者及时换药,对于疗效不佳的患者及时调整用药剂量,从而更好地指导他汀类药物的合理使用。